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Resumen: Presentamos un método novedoso para cuantificar y optimizar las relaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas PK/PD mediante Optimización Bayesiana Adaptativa ABO. Esta alternativa reduce la carga computacional y la necesidad de pericia estadística de los enfoques NLME tradicionales, permitiendo optimizar regímenes de dosificación y estrategias de medicina personalizada para pacientes con Leucemia Mieloide Aguda AML, con especial atención a la actividad del receptor FLT3. El sistema utiliza datos PK/PD existentes y un marco bayesiano jerárquico que refina iterativamente las predicciones, incrementando de forma cuantificable la identificación de esquemas de dosificación óptimos.
Introducción: El modelado farmacodinámico describe la relación entre la concentración del fármaco y el efecto observado, mientras que la farmacocinética considera absorción, distribución, metabolismo y excreción. Los modelos NLME convencionales son precisos pero complejos y costosos. ABO ofrece una alternativa accesible y rápida, explorando de forma inteligente el espacio de parámetros para hallar dosis óptimas con bajo coste computacional. En el caso de AML se evalúa la influencia de la actividad del receptor FLT3 y la respuesta frente a agentes como Gemtuzumab Ozogamicin.
Fundamentos técnicos: ABO integra un proceso probabilístico, típicamente un Proceso Gaussiano, y una función de adquisición que equilibra exploración y explotación. Adaptaciones claves incluyen modelado bayesiano jerárquico para captar variabilidad individual, adaptación dinámica de la función de adquisición mediante un bucle ABO anidado y optimización multiobjetivo que pondera eficacia y seguridad mediante un frente de Pareto.
Modelización matemática: Un modelo PK de un solo compartimento puede representarse por C(t) igual a D multiplicado por uno menos exp menos k por t todo partido por k, donde k es la constante de eliminación. La relación concentración efecto se modela con un Emax clásico E(C) igual a Emax por C partido por EC50 más C. La función objetivo J minimiza la distancia al efecto terapéutico deseado y la desviación de la dosis óptima, con pesos w1 y w2 ajustados dinámicamente por el algoritmo.
Diseño experimental: Se integraron datos públicos de ensayos clínicos de pacientes con AML tratados con Gemtuzumab Ozogamicin y se augmentaron con simulaciones en Simcyp para cubrir variabilidad poblacional. Se simularon 1000 pacientes virtuales con rangos en edad, recuento de blastos, estado mutacional FLT3 y comorbilidades. ABO se implementó en Python con bibliotecas para procesos gaussianos y optimización, y se aprovechó computación paralela para acelerar búsquedas.
Implementación y validación: El flujo de trabajo empieza con una prior sobre la función objetivo, construida por el proceso gaussiano. La función de adquisición propone experiencias experimentales virtuales o simuladas, los resultados se incorporan al modelo y el ciclo se repite hasta convergencia. Validación mediante validación cruzada k fold, métricas como error porcentual medio APE y comparación con un modelo NLME construido en software estándar demostró mayor rapidez y precisión de ABO.
Resultados: ABO alcanzó una reducción de iteraciones de aproximadamente 50 por ciento frente al enfoque NLME y logró un APE medio de 7.8 por ciento en la predicción del efecto terapéutico y 12.3 por ciento en la identificación de la dosis óptima en escenarios simulados. El método identificó esquemas óptimos en 88 por ciento de los pacientes simulados frente a 75 por ciento del NLME. Los resultados muestran además un frente de Pareto claro entre eficacia y seguridad, útil para decisiones clínicas.
Discusión: La rapidez y precisión de ABO provienen de su estrategia adaptativa de exploración del espacio de dosis y de su capacidad para incorporar variabilidad interindividual mediante jerarquías bayesianas. Limitaciones incluyen la dependencia de la calidad de los datos iniciales y la simplificación inherente de modelos PK/PD reducidos. No obstante, su aplicabilidad práctica es alta: en un entorno clínico, un sistema basado en ABO puede sugerir ajustes de dosis personalizados a partir de características individuales del paciente.
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Conclusión y trabajo futuro: La Optimización Bayesiana Adaptativa representa una alternativa práctica y eficiente para la modelización PK/PD, con potencial de acelerar desarrollo farmacológico y personalizar tratamientos. Futuras líneas incluyen incorporación de datos en tiempo real para dosificación adaptativa, extensión del marco a otros fármacos y patologías, y desarrollo de interfaces clínicas intuitivas que permitan a profesionales de la salud aprovechar modelos complejos sin necesidad de pericia estadística avanzada.
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